传统的三环类抗抑郁药常有明显的心血管方面的副作用及抗胆碱副作用，表现为心慌、胸闷、口干、视物模糊等。很多患者由于不能耐受药物的副作用，抗抑郁药往往难以加至足够的治疗剂量，严重影响治疗效果。新一代的抗抑郁药副作用相对较少，主要是在治疗初期可能会有食欲下降，恶心想吐等胃肠道副反应，这类副反应一般一周后消失。有些患者服药后会有思睡，打哈欠症状，有极少数患者有过敏反应。有些严重消极患者服药后行动能力加强，可能会增加自杀风险。